Южная часть Выборгской стороны, прилегающая к Неве, была заселена еще в начале XVIII века. В 1709 году в честь победы под Полтавой над шведами, императором было принято решение о строительстве в столице нового храма. Первое деревянное здание собора было заложено в ноябре 1709 года. Собор был построен на Выборгской дороге, именно она ведет на северо-запад, в ту сторону, где и была одержана победа. Битва произошла 27 июня 1709 года в день святого Сампсония Странноприимца, поэтому новый храм, освященный в 1710 году, был назван его именем.
В 1717 году здесь был построен госпиталь, вокруг которого образовалась госпитальная слобода (в настоящее время - Российская Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова). По соседству с госпитальной слободой были бочарная и военная слободы.
С 1739 года Выборгская дорога стала называться Сампсониевской улицей, а с начала XIX века - Большим Сампсониевским проспектом.
Выборгским, район стал называться с 1817 года. Именно в это время указом Петра I территория по правому берегу Большой Невки и Невы, где проходила древняя дорога на Выборг, стала называться Выборгской стороной.
Современная застройка южной и центральной частей района сформировалась, главным образом, в 1950-1970-х годах. С каждым годом юг Выборгского района, в силу своего близкого расположения к центру города, интенсивно развивается как зона деловой активности. Здесь уже возведено пять новых бизнес-центров, в процессе строительства новые объекты. Естественно, что в этом «деловом районе» будет возводиться и жилье соответствующего уровня - в основном «бизнес-класса».
Судя по планам развития района, большинство неработающих заводов уступят свои территории офисам, ресторанам, спортивным, развлекательным и торговым центрам. Все будет высоко, зеркально и амбициозно. Революционная Выборгская сторона с фабриками и заводскими бараками станет, в скором времени, далеким прошлым.
